Význam mateřského haplotypu KIR AA a fetálního HLA-C2 v reprodukční medicíně

Zdroj: Cuadrado-Torroglosaet al., Maternal-Fetal Compatibility in Recurrent Pregnancy Loss. J Clin Med. 2024 Apr 19;13(8):2379. Upraveno

Mateřský haplotyp KIR AA a jeho interakce s fetálním HLA-C2 se ukazují jako významné faktory ovlivňující reprodukční výsledky, zejména v případech opakovaného selhání implantace (RIF), opakovaných potratů (RPL) a komplikací těhotenství, jako je preeklampsie. Tato interakce mezi mateřskými imunitními receptory a fetálními antigeny, dle některých vědeckých studií, ovlivňuje vývoj placenty a může tak určovat strategii léčby neplodnosti v rámci IVF.

Biologický mechanismus interakce KIR-HLA

Na rozhraní mezi matkou a plodem probíhají složité imunitní interakce, kde uterinní NK buňky (uNK) exprimující receptory KIR (killer immunoglobulin-like receptors) interagují s fetálními trofoblastovými buňkami nesoucími antigeny HLA-C.

Mezi klíčové poznatky lze uvést následující:

• KIR AA haplotyp: Charakterizován převahou inhibičních receptorů (KIR2DL1) a absencí aktivačních KIR, jako je KIR2DS1.

• HLA-C2: Podskupina fetálního antigenu, která silně váže inhibiční receptor KIR2DL1

• Patogenní interakce: Pokud matka s KIR AA haplotypem nese plod s HLA-C2, dochází k nadměrné inhibici na úrovni interakce mezi uNK a buňkami trofoblastu, což omezuje invazi trofoblastu a vede k defektní placentaci. Tento mechanismus je spojován s:

  • vyšším rizikem potratu při IVF cyklech. Dle některých studií až o 50% oproti

    kontrolní skupině

  • 2,4x vyšším rizikem preeklampsie, což je stav charakterizovaný vysokým krevním tlakem a poškozením orgánů, zejména ledvin, který může ohrozit zdraví matky i plodu. Preeklampsie často vede k nutnosti předčasného ukončení těhotenství a je spojena se zvýšeným rizikem komplikací během porodu.

  • vyšším výskytem růstové restrikce plodu vedoucímu k nedostatečnému růstu dítěte v děloze, což může způsobit nízkou porodní hmotnost, zvýšené riziko předčasného porodu a dlouhodobé zdravotní komplikace, jako jsou poruchy vývoje a oslabená imunita.

Klinická data z reprodukčních studií

Klinické výsledky u pacientek s KIR AA při transferu jednoho embrya popisují:

• Vyšší četnost těhotenství s dárkyněmi oocytů s genotypem HLA-C1/C1 oproti dárkyním s neznámým HLA-C genotypem

• Vyšší incidence potratů po transferu embrya s neznámým genotypem dárkyně pro HLA-C oproti dárkyním s genotypem HLA-C1/C1.

• Obecně vyšší šance na potrat u pacientek s KIR AA po IVF

Vyšetření KIR / HLA-C  v rámci IVF

Na základě výše uvedených pozorování a klinických studií může zavedení testování KIR-HLA-C pomoci při:

Personalizovaném výběru embryí

• Upřednostnění embryí HLA-C1/C1 pro pacientky s KIR AA může zvýšit úspešnost implantace, snížit potratovost plodu a rizika preeklampsie

Optimalizace výběru dárců

• Výběr dárců vajíček/spermií HLA-C1/C1 pro příjemkyně s KIR AA může zvýšit úspěšnost otěhotnění plynoucí z vyhnutí se negativní interakce KIR AA - HLA-C2

Kontroverze a technická omezení

Přestože většina studií podporuje testování a klinické využití KIR AA – HLA-C systému, existuje několik oblastí, které si zasluhují další objasnění:

• Neexistuje jasná shoda na počtu alel HLA-C2, které mohou způsobit klinicky významné negativní dopady interakce s KIR AA

• Diskutuje se různý dopad vlivu mateřského / otcovského HLA-C2 na výsledky těhotenství.

• Některé studie ukazují, že pacientky s KIR AA mohou otěhotnět s embryem HLA-C2 i bez klinického zásahu

• Efekt negativní interakce KIR AA – HLA-C2 je výraznější v evropských populacích než v asijských

• Současné testy neumí hodnotit funkční expresi jednotlivých KIR receptorů

• Jsou popsány další ovlivňující faktory jako např.: signální dráhy IL-15 a TGF-β mohou ovlivňovat aktivaci KIR receptorů

Testování KIR a HLA-C nabízí slibný nástroj pro identifikaci IVF párů se zvýšeným rizikem selhání implantace a těhotenských komplikací, zejména pokud je přítomen mateřský haplotyp KIR AA a fetální HLA-C2. I když důkazy podporují jeho klinickou významnost, je zapotřebí dalšího výzkumu k objasnění mechanismu interakce a optimalizace využití v personalizované reprodukční medicíně.

V souvislosti s tématem nyní navrhujeme interní studii přímo na pracovišti Repromedy, která má za cíl popsat četnost mateřského haplotypu KIR AA a fetálního genu HLA-C2 u párů s opakovanými potraty a neúspěchy implantace po transferu euploidního embrya. Výsledky mohou být porovnány s kontrolní skupinou, ve které transfer embrya vedl k bezproblémovému průběhu těhotenství.